Introducción al tema.

Neuronas
Las neuronas son un tipo de células del sistemas nervioso cuya principal función es la excitabilidad eléctrica de su membrana plasmática. Estas especializadas en la recepción de estímulos y conducción del impulso nervioso entre ellas o con otros tipos celulares.
Son altamente diferenciadas; la mayoría no se dividen una vez alcanzada su madurez; no  obstante, una minoría si lo hace.
Presentan unas características morfológicas típicas:

•   Un cuerpo celular, llamado soma. 
•   Una o varias prolongaciones cortas que generalmente transmiten impulsos hacia el soma, denominadas dendritas
•   Una prolongación larga denominada axón, que conduce los impulsos desde el soma hacia otra neurona. 

     

Hace pocas décadas se creía que, a diferencia de la mayoría de las otras células del organismo, las neuronas normales en el individuo maduro no se regeneraban, excepto las células olfatorias. Los nervios mielinados del sistema nervioso periférico también tienen la posibilidad de regenerarse a través de la utilización del neurolema, una capa formada de los núcleos de las células de Schwann.

Función de las neuronas

Las neuronas tienen la capacidad de comunicarse con precisión, rapidez y a larga distancia con otras células, ya sean nerviosas, musculares o glandulares. A través de las neuronas se transmiten señales eléctricas denominadas impulsos nerviosos.
Estos impulsos nerviosos viajan por toda la neurona comenzando por las dendritas, y pasa por toda la neurona hasta llegar a los botones terminales, que pueden conectar con otra neurona, fibras musculares o glándulas. La conexión entre una neurona y otra se denomina sinapsis.
Las neuronas conforman e interconectan los tres componentes del sistema nervioso: sensitivo, motor e integrador o mixto; de esta manera, un estímulo que es captado en alguna región sensorial entrega cierta información que es conducida a través de las neuronas y es analizada por el componente integrador, el cual puede elaborar una respuesta, cuya señal es conducida a través de las neuronas. Dicha respuesta es ejecutada mediante una acción motora, como la contracción muscular o secreción glandular.

El impulso nervioso
Las neuronas transmiten ondas de naturaleza eléctrica originadas como consecuencia de un cambio transitorio de la permeabilidad en la membrana plasmática. Su propagación se debe a la existencia de una diferencia de potencial o potencial de membrana entre la parte interna y externa de la célula  y varía dentro de unos estrechos márgenes. Cuando el potencial de membrana de una célula excitable se despolariza más allá de un cierto umbral, la célula genera un cambio muy rápido en la polaridad de la membrana de negativo a positivo y vuelta a negativo, en un ciclo que dura unos milisegundos.
Las bombas iónicas, como la ATPasa de sodio-potasio, intercambian iones entre el interior y el exterior, y viceversa, pero en contra de su gradiente electroquímico por lo que induce a la despolarización. Este mecanismo permite que una célula dada, tiempo después de transmitir una determinada señal eléctrica, entre en estado de reposo manteniendo el interior negativo con respecto al exterior; esto sucede porque extrae más cationes de los que introduce.
La transmisión eléctrica en los axones de la neurona se realiza mediante la apertura sincrónica de ciertos canales de sodio y potasio. Para que la transmisión entre las células del axón sea efectiva es imprescindible que la carga absoluta de todas sus células en reposo sea negativa. Esto permite que una carga concreta (positiva) tienda a descargar hacia la célula negativa haciendo que esta sea positiva, de modo que tienda a su vez a descargar hacia la célula adyacente, la cual también es negativa; esto, mientras que las células ya descargadas vuelven a su estado natural haciéndose negativas nuevamente.

Sinapsis:
La sinapsis es una unión funcional intercelular entre neuronas o entre una neurona y una célula efectora. En estos contactos se lleva a cabo la transmisión del impulso nervioso. Éste se inicia con una descarga química que origina una corriente eléctrica en la membrana de la célula presináptica (célula emisora); una vez que este impulso nervioso alcanza el extremo del axón (la conexión con la otra célula), la propia neurona segrega un tipo de compuestos químicos (neurotransmisores) que se depositan en el espacio sináptico (espacio intermedio entre esta neurona transmisora y la neurona postsináptica o receptora). Estas sustancias segregadas o neurotransmisores (noradrenalina y acetilcolina entre otros) son los encargados de excitar o inhibir la acción de la otra célula llamada célula post sináptica.

Neurodegeneración y los RLO:

El envejecimiento neuronal está ligado al envejecimiento del individuo, proceso influenciado por nuestra propia genética y el medio con el que interaccionamos (entorno social ,nutrición…), debido al paso del tiempo que termina con la muerte. La mejora de la calidad de vida y los avances médicos han permito aumentar la longevidad en países desarrollados, siendo las enfermedades infecciosas causantes de muchas muertas en épocas pasadas, fáciles de tratar (tuberculosis), pero las enfermedades crónico degenerativas, que favorecen el deterioro cognitivo progresivo (Alzheimer) han aumentado, proceso que se conoce como transición Epidemiológica.

En un individuo hay dos clases de células: las que pueden proliferar durante toda la vida del individuo, aunque disminuyen su velocidad con el envejecimiento(células de la piel, sanguíneas) y las células que no se dividen más cuando alcanza su límite poblacional(el número de células que se tiene al nacer son el mayor número que se puede tener de dicha célula, pues al permanecer en la fase Go del ciclo celular no se van a dividir), como es el caso de las neuronas, por lo que las pérdidas celulares al envejecer no se pueden reparar.

Con el envejecimiento las neuronas sufren cambios morfológicos, que pueden llevar a su muerte (apoptosis), estos cambios son: acumulación de material de desecho en su citoplasma en forma de pigmento (lipofuscina), que contienen en su anterior restos biológicos que no se han podido catalizar anteriormente (generalmente lípidos).Estos se fusionan unos con otros y forman grandes masas en el citoplasma de las neuronas, también influye la reducción del árbol dendrítico y del número de sinapsis. La disminución de la sinapsis afecta principalmente a neuronas de mayor tamaño y con los axones más largos lo que explica la degeneración de neuronas de la corteza e hipocampo (Alzheimer). El aprendizaje y la memoria tiene su inicio en el hipocampo constituido por una población de neuronas que establecen los circuitos sinápticos, lo cuales tras llegar la información la envían a la corteza para su almacenamiento en la memoria de largo plazo.

Los RLO son radicales libres de oxígeno, cuyo origen proviene de las mitocondrias, ya que contiene una enzima SOD(superoxido-dismutasa) que une el radical superóxido ( oxígeno que capta un electrón durante la formación de ATP, tras la respiración) y el hidrógeno que será transformado por la catalsa en OH vía final de RLO causante del envejecimiento neuronal y muchas enfermedades neurodegenerativas 

Vídeos de introducción al tema

El estrés es crítico para la activación inducida por LPS de la microglia y el daño en el hipocampo de ratas.

Se han hecho estudios en los que se ha aplicado estrés durante 9 días seguidos al hipocampo, el cual es insensible a fuertes inflamaciones en condiciones normales pero es la zona más afectada por el Alzheimer que es una enfermedad neurodegenerativa terminal que implica pérdida de la capacidad cognitiva y cambios de conducta. Se va perdiendo memoria a medida que zonas del cerebro se atrofian por la muerte de las neuronas que son las células nerviosas, aunque primero se manifiesta como incapacidad de adquirir nuevos recuerdos, confusión mental e irritabilidad. No se sabe con seguridad, pero se cree que podría ser causado por priones (partícula infecciosa formada por una proteína y es transmisible). El estrés crónico se ha inyectado mediante lipopolisacáridos en ratas. En las no estresadas no se activa la microglia  que son células pequeñas de núcleo alargado, con pequeñas e irregulares prolongaciones que tienen capcidad de fagocitar, se encargan de eliminar sustancias de desecho y las estructuras dañadas del sistema nervioso central, aunque también defienden de virus, tumores y microorganismos, pero sí unas células en degeneración. En las estresadas se activa la microglia  y astrogliosis que es un incremento anormal del número de astrocitos, que son células del cerebro y de la médula espinal que suministran nutrientes al tejido nervioso, proporcionan ayuda bioquímica a la barrera sangre-cerebro entre otras funciones, por la existencia de regiones del sistema nervioso central lesionadas, y unas proteínas que actúan como factor de crecimiento (BDNF) en la producción de ARNm, se pierden la mitad de neuronas piramidales CA1 (un tipo de neurona que se encuentran en distintas áreas del cerebro, incluyendo la corteza cerebral, el hipocampo y la amígdala). Si se combinan estrés crónico con lipopolisacáricos (LPS) se activan Mapks que son enzimas que fosforilan, además de otras como la JNK, ERK, etc. Y también bajan los niveles de fosforilados compatible con el estado perjudicial del hipocampo. Un potente inhibidor denominado Ru 486 protege contra el estrés inyectado con las LPS.

The executioners sing a new song: killer caspases activate microglia.

En esta rama de la investigación, el grupo encargado de la misma,cree que la activación de la microglía (Célula pequeña con núcleo alargado y con prolongaciones cortas e irregulares que tienen capacidad fagocitaria, forman parte del conjunto de células neurogliales del tejido nervioso, y representan el sistema mononuclear fagocítico en el sistema nervioso central. Constituyen la primera y principal línea de defensa del sistema nervioso central.) y la neurotoxicidad (Capacidad de algunas células para causar efectos dañinos sobre el sistema nervioso. Daño neuronal) causada por inflamación, tiene un papel clave en la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos (Enfermedades que agrupan a un género de desórdenes cognitivos, tales como, el Alzheimer, Parkinson y la esclerosis múltiple. Estos trastornos se deben a un aumento en los procesos de muerte celular, reduciendo el número de neuronas y generando cambios en la conducta.).
Hacia Noviembre de 2011 el grupo del IBIS, publica un artículo en la revista Nature que revela un papel inesperado de las caspasas ejecutoras en el proceso de activación de la microglia.
El grupo ha demostrado que, las caspasas 8 y 3/7, conocidas comúnmente por tener papeles de ejecutores en la apoptosis, pueden promover la activación de la microglía en la ausencia de la muerte. Han descubierto, que estas caspasas son activadas en la microglia de la EP (enfermedad de Parkinson) y los sujetos con EA (Enfermedad Alzheimer). La inhibición de esta vía de señalización, ha obstaculizado la activación de la microglia, y de forma importante, ha reducido la neurotoxicidad en modelos celulares y animales de la enfermedad. Esta investigación revisa la evidencia que sugiere que la microglia puede tener un papel en la patología de las enfermedades neurodegenerativas. Se discuten los posibles mecanismos subyacentes (que subyacen, que se encuentran detrás de algo) que regulan su activación y efecto neurotóxico (interfiere en la transmisión de los impulsos nerviosos, es letal cuando afecta a los movimientos involuntarios como por ejemplo la respiración). El trabajo de estos investigadores se centra en la hipótesis de que la inhibición de las caspasa provocativa puede ser un neuroprotector, apuntando a la microglía en lugar de las propias neuronas.

Microglia, los guardianes del cerebro.
El cerebro está parcialmente aislado del torrente sanguíneo por la barrera sangre-cerebro, que previene las infecciones de afectar a varias funciones vitales del cerebro. Por esta razón, la médula espinal y el cerebro, se consideraron órganos ''inmune-privilegiados'' en que se separan del resto del cuerpo.
Varios tipos diferentes de neuroglia participan en múltiples actividades del sistema nervioso central, de las funciones estructurales y metabólicos para el procesamiento de información. También parecen estar implicados en la progresión de enfermedades neurodegenerativas. Las células neurogliales se dividen en diferentes subtipos, que incluyen los astrocitos, oligodendrocitos, células gliales NG2, y microglia.
La microglía son los macrófagos (células del sistema inmunitario que se localizan en los tejidos. Proceden de células precursoras de la médula ósea que se dividen dando monocitos (tipo de leucocito), que tras atravesar las paredes de los capilares y penetrar en el tejido conjuntivo se convierten en macrófagos) del sistema nervioso central primero descritos por Río-Hortega, discípulo de Ramón y Cajal, en 1919. Las microglias pueblan el SNC de mamíferos en el desarrollo embrionario temprano. En la edad adulta, la microglia se encuentran en todas las regiones del cerebro y la médula espinal, y comprenden el 10-15% de todas las células del sistema nervioso central. Las microglías son las células inmunes del sistema nervioso central ( los guardianes del cerebro ) constantemente hurgando en busca de las neuronas dañadas, placas y agentes infecciosos mediante el uso de sus receptores de superficie múltiples. Además de ser sensibles a los cambios en su entorno, cada célula microglial también regularmente examina físicamente su dominio. Mientras se mueve a través de su precinto, si la célula microglial encuentra algún virus invasor,  bacterias,  células dañadas, células apoptóticas, marañas neuronales, fragmentos de ADN o placas, se someterá a la activación y fagocitar el material o celula. De esta manera las células microgliales también actúan como "amas de casa" que limpian el cerebro. Así, las células microgliales cumplen una asombrosa variedad de tareas dentro del SNC (sistema nervioso central).

Originalmente, las microglias no activadas fueron designados como 'descanso', pero se prefiere hoy en día el término "levantamiento", lo que refleja el carácter más dinámico de estas células. Cuando las microglias se 'activan' adquieren una forma ameboide y aumentan su expresión génica, lo que lleva a la producción de numerosos mediadores potencialmente neurotóxicos. Durante los últimos años, los investigadores han tendido a diferenciar entre la inflamación aguda y la inflamación crónica, y sus efectos sobre las neuronas. Es ampliamente aceptado que la inflamación sostenida es perjudicial para las neuronas, una característica típica de las enfermedades neurodegenerativas crónicas incluyendo la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA).

Las microglias se vuelven malas: papel de las microglias en la activación de enfermedades neurodegenerativas.
Las microglias activadas tienen un papel clave en la neuroinflamación, y dependiendo de la naturaleza del estímulo inicial sus acciones pueden ser beneficiosas o perjudiciales para la función neuronal. En las enfermedades neurodegenerativas crónicas, microglia se vuelve perjudicial y permanece activa durante un período prolongado durante el cual la producción de mediadores se sostiene más de lo habitual, por lo que crece el número de mediadores. Este incremento en los mediadores contribuye a la muerte neuronal. Las microglias activadas han sido cada vez más vinculadas a diversas enfermedades neurodegenerativas ( Tabla 1 ). Se ha descrito su participación en las dos formas más comunes de la enfermedad neurodegenerativa, PD y AD.

Los trastornos neurodegenerativos tienen un impacto trágico para los afectados y sus familias. Además, su impacto socio-económico es enorme, cuando se consideran los costes directos e indirectos ( Tabla 2 ). Por tanto respecto al AD y PD se prevé que el número de personas afectadas van a aumentar dramáticamente debido al aumento de la edad promedio de la población. En 2010, 35,6 millones de personas en el mundo tenían demencia (alrededor del 60% de los cuales se deberá AD). Se estima que esta cifra aumentará a 65,7 millones en 2030 y 115,4 millones en 2050.

Las microglías se declaran culpables de la muerte de las neuronas: Desencadenantes de neurotoxicidad mediada a la Microglia
Las microglías son culpables de causar la muerte de las neuronas. Los mecanismos moleculares subyacentes de la neurotoxicidad son claramente múltiples ( Figura 1 ).

Figura 1: Panorámica de las vías de señalización TLR-dependientes y JAK / STAT-dependiente en microglia. 

El uso de la haptoglobina y transtiretina como potenciales biomarcadores para el diagnóstico preclínico de la enfermedad de Parkinson.

Se ha buscado en animales, en líquido cefalorraquídeo, biomarcadores que indiquen la enfermedad de Parkinson (transtorno neurodegenerativo crónico que produce incapacidad progresiva por la destrucción de las neuronas pigmentadas de la sustancia negra que provoca transtornos del movimiento, cognitivos, en la capacidad de expresión y en la autonomía) inducida por procesos inflamatorios para tener un modelo animal. Para ello se inyectan LPS ( lipopolisacáridos). Se analizan proteínas del líquido cefalorraquídeo por electroforesis bidimensional (técnica para separar moléculas según su movilidad en un campo eléctrico) o por MALDI-TOF (técnica suave de ionización que permite analizar moléculas y biomoléculas) entre el primer y décimo día para diferenciar entre el pronóstico y el diagnóstico. Los cambios más importantes se dan pronto y son el incremento de haptoglobinas, transtiretinas (proteínas) y otros puntos, prostaglandina D sintasa (enzimas)  en respuesta a las lipoproteínas. Se analizan mediante la técnica Western blot (analítica para detectar proteínas específicas en un muestra concreta) en líquido cefalorraquídeo y plasma con anticuerpos concretos de los animales a los que se les había inyectado en el líquido cefalorraquídeo las lipoproteínas. El Western blot comprueba que se produce un aumento en el número de transtiretinas y haptoglobinas por los lipopolisacáridos por lo que se está pensando en usar esta técnica para conocer antes la presencia de la enfermedad de Parkinson.

Adduct formation of 4-hydroxynonenal and malondialdehyde with elongation factor-2 in vitro and in vivo.

La síntesis de proteínas se ve afectada por el envejecimiento universalmente en todos los organismos.

En otros informes anteriores de su laboratorio, se ha demostrado que la etapa de elongación (2º paso de los 3 de los cuales consta la traducción, también conocido como alargamiento) está especialmente afectada con el envejecimiento como una consecuencia de alteraciones en el factor de elongación-2 (EEF-2), proteína monomérica (de pequeña masa molecular) que cataliza el movimiento de los ribosomas a lo largo del ARNm durante la síntesis de proteínas EEF-2 parece ser afectada específicamente  por compuestos de peroxidación de lípidos que producen concomitantemente varios, aldehídos tóxicos reactivos, tales como MDA (Malondialdehídos) o HNE (4-Hydroxynonenal). Estos aldehídos son capaces de formar aductos (Complejos que se forman cuando un compuesto químico se une a una molécula biológica,como ADN o proteínas) con proteínas que conducen a su inactivación. 

En este trabajo se estudió la formación de aductos entre MDA o HNE y EEF-2. El estudio se llevó a cabo tanto in vitro, usando homogeneizados de hígado (La homogeneización trata de disgregar los tejidos y romper las células, con el menor daño a la membrana plasmática) tratados con hidroperóxido de cumeno (tras su obtención se fabrica fenol y acetona) , e in vivo utilizando ratas jóvenes de control, tratados con el mismo oxidante, y 12 ratas de 24 meses de edad. En todos los casos se encontró una disminución en los niveles de EEF-2, un aumento en la cantidad de peroxidación lipídica (degradación oxidativa de los lípidos) , y una formación concominante de aducos entre EEF-2 y MDA o HNE. 

Los resultados sugieren que un posible  mecanismo responsable de la disminución en la síntesis de proteínas durante el envejecimiento podría ser la alteración  de la EFF-2 niveles, secundaria a la peroxidación lipídica y a la formación de aductos con estos aldehídos. 

La degeneración de las neuronas dopaminérgicas inducidas por la inyección de trombina en la sustancia negra de la rata, se ve reforzada por la dexametasona: papel de la enzima monoamino oxidasa.

En esta rama de investigación, se investigó el papel de la dexametasona en ratas, tras la inyección a estas, en la sustancia negra, de trombina (enzima peptidasa que incita a la inflamación a través de la microglía y a la degeneración de células dopaminergicas). Las neuronas dopaminérgicas son neurotransmisores de dopamina que se encuentran en las llamadas vías dopaminergicas y tienen axones que recorren dichas vías. El soma es el que produce la dopamina, la cual es transmitida a través de los axones hasta distintos destinos sinápticos. La falta o pérdida de estas, concretamente en la vía nigroestriada (transmite dopamina desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado) produce la enfermedad del Parkinson o de la corea. Debido a la inflamación que produce la trombina tras la inyección de esta en la sustancia negra de las ratas, se investigó la posibilidad de que la dexametasona, un fuerte glucocorticoide sintético que actúa como anti-inflamatorio en la degeneración de las neuronas dopaminérgicas, pudiera ayudar a dicha degeneración. Pero en los estudios se ha demostrado que, aunque la dexametasona evitó la pérdida de astrocitos, aumentaba el estrés, producía ciertas alteraciones y no podía frenar la degeneración producida por la trombina, incluso se producía mayor pérdida. Por lo que la dexametasona no ayuda a combatir a la trombina.
Por último, los investigadores demostraron que la inhibición de la enzima monoamina oxidasa sí que frenaba la degeneración de las neuronas. Por lo que pudieron concluir que dichas enzimas poseen una estrecha relación con la dexametasona, ya que al inhibirlas se paraliza su acción.